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制药行业趋势:水活度测量(下)

2022-06-13

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本期我们为制药用户带来更加详细具体的水活度在制药领域的应用案例。我们一起先睹为快吧。


晶体赋形剂的临界水活度

赋形剂具有许多功能,可作为填充剂,保护固体药物制剂产品中的活性药物成分(API)。 通常,这些赋形剂的基质是结晶的或无定形的。


对于晶体赋形剂,化合水或潮解水的加入或损失会导致产品质量的不良变化,例如溶解特性的改变或API 功效的降低。这些是热力学的变化过程,因此与水活度相关。


吸湿等温线,描述水分含量与水活度的关系,将清晰显示晶线材料在该等温线上发生90°转弯的急剧变化(图1)2。发生这种变化时的水活度称为“临界水活度”。避免晶体赋形剂出现问题的关键是根据吸湿等温线确定临界水活度,确认水活度在安全范围内。


任何加入的赋形剂都应监测水活度,以确保满足规范。

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图1. 显示晶体材料潮解的吸湿等温线(3)

 

无定形赋形剂的关键水活度

无定形赋形剂通常水分含量低,处于亚稳态玻璃状。它们为API提供保护的能力取决于它们在产品的整个生命周期中保持玻璃态。


赋形剂基质从玻璃态到橡胶态的转变,称为"玻璃相变",将导致结构塌陷,流动性增加,溶解性改变,结块和结晶的敏感性增加4。由此产生的后果是产品将无法很好地流动,压缩或压片,并且可能过早溶解。温度或水活度的改变会引起玻璃相变。  产品发生玻璃相变的水活度称为“临界水活度”,可以从吸湿等温线的急剧变化处看出(图2)5。为了保持无定形赋形剂的功能,确定临界水活度并采取措施确保产品的水活度在产品的整个生命周期中保持在临界水活度以下是很关键的。

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图2. 吸湿等温线表明了玻璃化转变的临界水活度。 低于临界水活度,产品保持稳定。 高于临界水活度,产品变得不稳定,保质期缩短5

 

水活度和微生物安全

微生物需要获得足够能量的水,以允许水进入细胞。这种水对于维持膨压和正常的代谢活动至关重要。微生物周围水的能量用水活度来描述,水要进入微生物,微生物内部的水活度必须低于其周围环境的水活度。换句话说,水活度不是供微生物生长的水,而是决定了水是否可以进出细胞的水的能量。当微生物遭遇水活度低于其内部水活度的环境,它经历渗透胁迫,水离开细胞,从而降低膨压并导致代谢活动停止(图3)。作为回应,生物体将试图通过溶质的浓度来控制其内部水活度。这种降低内部水活度的能力是每种生物体所独有的,这就是为什么不同的微生物具有不同的极限生长的最小水活度(表1)7


请注意,水分含量并未被提及对微生物生长有影响,因为决定微生物能否获得水的不是水分含量,而是水活度(能量),即生物体内部的水活度。因此,控制微生物污染风险在限值内的任何努力,以及伴随的微生物限度检查的减少,都必须以水活度测量为依据而不是水分含量。

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表1.各种微生物生长所需的水活度限值

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水活度和原料药的降解

固体制剂的水活度小于 0.70 aw时,表明微生物生长被抑制。但是,此范围内的产品  并没有无限的保质期。对于水活度在0.40–0.70 aw 范围内的产品,API 的化学降解是失效模式的有力候选,因为其反应速率处于最大值。一般来说,随着水活度的增加,反应速率也会增加8。导致API降解的最常见反应是水解,尽管脂质氧化(酸败)和酶促反应也可能在API损失中发挥作用。 最有效的防止这些导致API显著损失反应发生的方法是将它们加工成低水活度,使反应速率最小,然后选择适当的赋形剂使其能最好地保持水活度。

 

利用水活度跟踪水分变化

如吸湿等温线所显示的,水活度的增加伴随着水分增加;但是,这种关系是非线性的,并且对于每个产品来说都是的。等温线斜率的增加表明吸湿性增加,这将限制水分被吸收时水活度的变化。这通常是赋形剂的理想特性,因为它允许产品吸收水分,同时仍然保持API的水活度在限制降解反应速率的水平上,如前一节所示。


API 的水活度增加到不安全水平的另一种方式是通过多组分药物(如胶囊)中的水分迁移。如果组分均处于不同的水活度状态,则无论其水分含量如何,水都会在组分之间移动。水分从高水活度(能量)迁移到低水活度9。水分将继续在组分之间移动,直到达到水活度的平衡,这取决于每个组分的吸湿等温线,而不是初始水活度之间的中间点(图4)。如果API的水活度增加,它可能处于足够高的水平以加速降解。为避免此问题,组分必须配制为具有相同的水活度。

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图 4. 具有不同的初始水活度的两种组分的产品的水分吸附等温线


黑点表示初始水活度,而箭头表示每个组分的水分迁移方向以及伴随的水分含量变化。 虚线表示组分的水活度将进入平衡状态,水分迁移将停止。等温曲线与虚线线相交的点表示最终水活度时各组分的水分含量9。

 

最重要的说明

在药品质量控制和配方研究中,水活度有时是一个被忽略和低估的参数 。 此外,它还为优化产品稳定性提供了关键信息。潮解、凝固和结块、溶解、微生物敏感性、API降解等问题可以通过确定产品的理想水活度范围和将水活度测量作为批量检查的常规参数来解决。由于水活度处于这个理想范围,大多数药品也符合减少微生物限度检查,从而节省时间并降低生产成本。

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